阿片类药物镇痛作用机制解析，为开发高效安全镇痛药带来新希望

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疼痛是一种病理机制复杂的神经精神疾病。全球有近20%的成年人患有慢性疼痛，在一些经济落后的国家这一数字高达近40%。疼痛已发展成为继癌症、心脑血管疾病之后的第三大健康问题。开发高效、安全的镇痛药是当前的主要需求。阿片类药物是目前应用最广泛的镇痛药物，但其成瘾、呼吸抑制、便秘等毒副作用极大限制了其临床应用。与此同时，阿片类药物到底如何发挥镇痛作用尚不清楚。

2022年11月10日，中国科学院上海药物研究所徐华强/庄友文团队、谢欣团队、复旦大学王明伟团队合作在线发表研究论文，形式为国际学术期刊《Cell》上的长文。该研究分析了芬太尼和吗啡等阿片类镇痛药分别激活其受体的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活其药物靶点μ阿片受体（μOR）的作用机制为开发新型高效低毒阿片类镇痛药指明了道路。

从罂粟到鸦片，从海洛因到芬太尼

常见的慢性疼痛包括腰痛、关节炎痛、偏头痛、癌痛等，不仅导致行为能力减弱或丧失，还会引起抑郁、睡眠障碍、自杀倾向等。

作为一种古老的药用植物，早在公元前 4000 年苏美尔文献中就提到了罂粟。鸦片是从罂粟中提取的一种生物碱活性物质。它在人类历史上的应用可以追溯到几千年前，主要用于镇痛治疗和娱乐。鸦片的核心活性物质是吗啡，以希腊梦之神莫菲斯命名。 1805年由德国药剂师首次从鸦片中分离提取。吗啡具有较强的镇痛作用，但也伴有成瘾性高、呼吸抑制等毒副作用。

为了追求强效、低成瘾性镇痛药，一系列不同结构的阿片类药物被合成，包括1874年发现的海洛因和1959年合成的芬太尼。虽然这些合成的阿片类药物表现出比天然阿片生物碱吗啡更强的镇痛作用，但它们还与更严重的毒副作用有关。设计和开发镇痛高效、避免神经毒性副作用的新型阿片类镇痛药，甚至非阿片类镇痛药，一直是科学家们不懈的追求。

知道它是怎么回事，也知道为什么会这样

“这项研究首次以近原子分辨率解​​析吗啡和芬太尼结合受体的结构，澄清了对芬太尼结合模式的令人困惑的理解，并让我们首次了解它如何与受体相互作用，这为研究提供了精确的模板。未来止痛药的设计。”中国科学院院士张旭评论道。

“这些结构使我们能够‘知道在阿片受体的通路选择机制中发生了什么以及为什么’。”中国科学院院士裴钢评论道：“这项工作是转化研究的一个很好的范例，产生的成果不仅推进了对阿片类药物分子机制的理解，为基于结构的阿片类药物的分子机制的理解奠定了基础。”药物设计和开发。”

上海药物研究所对镇痛药物作用机制的研究历史悠久，取得了一系列重要发现和贡献。首任所长赵成谷先生和金国章先生分别对中药延胡索中的镇痛延胡索乙素进行了纯化和系统药理研究；邹刚先生从事吗啡作用机制和神经肽药理研究。通过深入细致的研究，证实吗啡镇痛的有效部位是第三脑室和中脑导水管周围的中央灰质。这一成果被誉为吗啡作用机制研究的“里程碑”；迟志强先生长期从事靶向阿片受体神经药理学和镇痛药研究，领导发现了高效镇痛药奥美芬太尼。